Neste quarto jogo, os papéis se invertem em relação ao primeiro Devil May Cry, do qual a quarta versão é sequência direta.
O jogo é protagonizado por um novo personagem: Nero, um jovem rapaz de cabelos prateados e olhos azuis, meio demônio e meio humano, que pertence a um grupo fanático que idolatra Sparda (o lendário cavaleiro negro que derrotou o demônio Mundus e que é pai de Dante e de Vergil) e está incumbido de acabar com todos os demônios restantes.
Sendo Dante um descendente de Sparda, este é muito respeitado pelo grupo, o que se revela, mais tarde, quando Dante ataca a irmandade (apelidada de Holy Knights Order, ou Ordem da Espada em português) e assassina o papa chamado Sanctus.
A partir daí, Dante, que protagonizou todos os jogos anteriores, se torna o alvo da vingança de Nero. Os dois, inclusive, são muito parecidos fisicamente, mas o novo personagem principal tem um rosto mais jovem e as roupas também diferem das de Dante, embora o estilo seja basicamente o mesmo.
Os métodos de ataque de Nero são similares ao seu sósia. Ele tem golpes de espada Red Queen, que tem o poder matar demônios , com a qual maneja apenas com o braço esquerdo. Há o EXCEED, técnica que permite desferir golpes mais eficazes e poderosos através da Red Queen. Também possui uma arma de fogo de cano duplo (Blue Rose), e ambas as formas de ataque podem ser trocadas num instante.
Mas Nero tem também um outro truque por debaixo da manga: o seu braço direito - apelidado de Devil Bringer -, que tem poderes demoníacos e simboliza o seu lado demoníaco. Com ele, Nero pode libertar uma espécie de projeção azulada, que captura os oponentes. Com esta, pode trazê-los para perto ou afastá-los, conforme as necessidades. O Devil Bringer possibilita um novo mecanismo nas sequências de ataques, além de proporcionar severos danos aos oponentes (inclusive aos chefes de fases), quando usado de maneira correta.
O sistema de combos é similar, aumentando o ranking dependendo dos golpes que conseguir conectar com um mínimo de intervalo de tempo. Os novos inimigos, principalmente os chefes de fases, desfilam efeitos especiais mais pirotécnicos, literalmente. Um deles é uma espécie de centauro de fogo (Berial, o conquistador do inferno de fogo). O Devil Trigger continua implacável, ampliando os ataques em força e velocidade, além de recuperar parte da energia perdida.
Apesar das similaridades, Nero não adquire novas armas ao derrotar um BOSS (como acontecia com Dante). Ao invés disso, adiciona novas habilidades ao seu braço demoníaco, o que é de grande utilidade durante a partida.
No decorrer do jogo, há possibilidade de controlar o protagonista das versões anteriores, Dante, que adiciona nova jogabilidade. Em seu controle, os estilos de luta (Swordmaster, Royal Guard, Gunslinger, Trickster e Dark Slayer), assim como as diversas armas-brancas (Rebellion, Gilgamesh e Lucifer) e armas de fogo (Ebony&Ivory, Coyote-A e Pandora) podem ser trocados ao mesmo tempo, ampliando a gama de ataques.
O jogo completo consiste em 20 fases, com 12 missões secretas (algumas favorecendo ou dando exclusividade a um dos protagonistas), priorizando Nero nas primeiras e Dante nas demais fases.
Nada mal para série que, assim como Onimusha, nasceu como "subproduto" de Resident Evil.
A versão demo oferece uma luta completa com um dos "chefões" e uma fase limitada a dez minutos de jogo.
Requisitos mínimos:
Processador Pentium 4 3 GHz ou superior,
512 Mb de memória RAM (Windows XP), 1 Gb de memória RAM (Windows Vista),
Placa de vídeo GeForce 6600 ou equivalente com 256 MB de memória RAM e suporte a Shader Model 3.0,
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